Le mouvement d’indépendance envers le Massachusetts a débuté en 1785 environ ; toutefois, la séparation n’est devenue effective qu’en 1819, le Maine intégrant l’Union le 15 mars 1820 et devenant par là même le 23e État américain. Au terme d’une longue controverse territoriale entre les États-Unis et la Grande-Bretagne concernant le Maine et la province canadienne du Nouveau-Brunswick, la frontière de l’État a définitivement été fixée par le traité Webster-Ashburton de 1842.

Le Maine a connu une forte croissance économique jusque dans les années 1860, fournissant le pays en bois de charpente, en textile, en produits de la pêche et en construction navale. Il a par ailleurs été le premier État américain à édicter une loi de prohibition en 1851. Après la guerre de Sécession toutefois, l’émergence des navires en coque d’acier et le départ de l’industrie textile hors de la Nouvelle-Angleterre ont contribué à son déclin économique.

Malgré l’essor du tourisme et de l’industrie moderne à la fin du xixe siècle, l’État a en effet connu une longue période de récession, dont les conséquences étaient encore sensibles après la Seconde Guerre mondiale. Les années quatre-vingt ont en revanche été marquées par un retour à la prospérité dans l’ensemble de la Nouvelle-Angleterre ; c’est ainsi que l’État du Maine est passé, entre 1980 et 1989, du 39e au 21e rang national pour le revenu par habitant.